Πόσο κοντά βρισκόμαστε στη θεραπεία του Αλτσχάιμερ; Είναι βάσιμες οι ελπίδες για φάρμακο που θα αλλάξει τα δεδομένα;

Στα τέλη Νοεμβρίου, χιλιάδες ερευνητές από όλο τον κόσμο θα βρεθoύν στο Σαν Φρανσίσκο για την ετήσια συνάντηση Κλινικών Δοκιμών για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Το συνέδριο αποτελεί βασικό πυλώνα του ημερολογίου της έρευνας για την άνοια, το μέρος όπου δημοσιοποιούνται για πρώτη φορά οι τελευταίες εξελίξεις - και πολύ συχνά οι αναποδιές - στην αναζήτηση θεραπειών για τη νόσο Αλτσχάιμερ.

Ιστορική στιγμή στη μάχη κατά του Αλτσχάιμερ

Η φετινή συνάντηση είναι έτοιμη να αποτελέσει ορόσημο: Μετά από περισσότερο από έναν αιώνα έρευνας για τη νόσο Αλτσχάιμερ, οι επιστήμονες αναμένουν να ακούσουν λεπτομέρειες για την πρώτη θεραπεία που μπορεί να αλλάξει αναμφισβήτητα την πορεία της νόσου. Μέχρι σήμερα, τίποτα δεν έχει αντιστρέψει, σταματήσει ή έστω επιβραδύνει τη φθορά του εγκεφάλου των ασθενών. Δεδομένου ότι η άνοια και η νόσος Αλτσχάιμερ είναι ο νούμερο 1 δολοφόνος στο Ηνωμένο Βασίλειο και ο έβδομος μεγαλύτερος δολοφόνος παγκοσμίως, γίνεται λόγος για μια ιστορική στιγμή.

Η αισιοδοξία προέρχεται από μια δήλωση που κυκλοφόρησε τον Σεπτέμβριο από την Eisai, μια ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία, και την Biogen, μια αμερικανική βιοτεχνολογία. Δόθηκαν τα πρώτα αποτελέσματα από μια μεγάλη κλινική δοκιμή μιας θεραπείας αντισωμάτων, της λεκανεμάμπης, που χορηγήθηκε σε σχεδόν 2.000 άτομα με πρώιμη νόσο Αλτσχάιμερ. Η θεραπεία επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση, ανέφερε η ανακοίνωση, αυξάνοντας τις ελπίδες ότι ένα φάρμακο μπορεί τελικά να φρενάρει τη νόσο Αλτσχάιμερ και να προσφέρει «κλινικά σημαντική επίδραση στη νόηση και τη λειτουργία».

Η ανακοίνωση έγινε δεκτή, σε γενικές γραμμές, με χαρά και ανακούφιση από τους ερευνητές που έχουν υπομείνει τη μία αποτυχία μετά την άλλη στη μακρά αναζήτηση φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Αλλά ακόμη και οι πιο ενθουσιώδεις παραδέχθηκαν ότι παρέμεναν σημαντικά ερωτήματα. Με μόνο ένα δελτίο τύπου για να προχωρήσουμε, ήταν δύσκολο να είμαστε σίγουροι ότι οι ισχυρισμοί στέκουν. Η απάντηση θα δοθεί στις 29 Νοεμβρίου, όταν οι ερευνητές που ηγούνται της δοκιμής, με την ονομασία Clarity AD, θα παρουσιάσουν τα αποτελέσματά τους στη συνάντηση του Σαν Φρανσίσκο.

Η λεκανεμάμπη έχει ήδη προκαλέσει συζητήσεις: Τα αντισωματικά φάρμακα είναι τόσο δαπανηρά που ξεφεύγουν από τις δυνατότητες πολλών χωρών. Η ίδια η λεκανεμάμπη δεν είναι εύκολο να χορηγηθεί, σε αντίθεση με τα χάπια και τις κάψουλες: οι ασθενείς πρέπει να προσέρχονται στην κλινική για ενδοφλέβια έγχυση δύο φορές τον μήνα. Και οι παρενέργειες απαιτούν εκτεταμένη παρακολούθηση: οι ασθενείς στη δοκιμή έκαναν τακτικές εξετάσεις για εγκεφαλικό οίδημα και αιμορραγίες, μια υπηρεσία που πολλά νοσοκομεία δεν μπορούν να παρέχουν σε κλίμακα, σύμφωνα με την εφημερίδα Guardian.

Το πιο σημαντικό είναι ότι η λεκανεμάμπη μπορεί να μην λειτουργεί πολύ καλά. Από τα δεδομένα που έχουν κυκλοφορήσει μέχρι στιγμής, δεν είναι σαφές ποια είναι η διαφορά που θα μπορούσε να κάνει στο καταστροφικό φορτίο που προκαλεί η νόσος Αλτσχάιμερ. Ορισμένοι γιατροί προειδοποιούν ότι τα οφέλη του φαρμάκου φαίνονται τόσο μικρά, που οι ασθενείς μπορεί να μην τα αντιληφθούν καν. Άλλοι όμως αντιτείνουν ότι οποιαδήποτε επίδραση στη νόσο Αλτσχάιμερ αξίζει να γιορτάζεται: αποδεικνύει ότι η νόσος μπορεί να νικηθεί ή τουλάχιστον να επιβραδυνθεί. Είναι μια αρχή, ένα συγκεκριμένο θεμέλιο πάνω στο οποίο μπορεί κανείς να χτίσει.

«Η άνοια είναι μια παγκόσμια οικονομική καταστροφή, καθώς οι άνθρωποι νοσηλεύονται σε ιδρύματα, ενώ η ασθένειά τους εξελίσσεται με τεράστιο κόστος για την κοινωνία και τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης», λέει η καθηγήτρια Giovanna Mallucci, πρώην διευθύντρια του Ερευνητικού Ινστιτούτου Άνοιας του Ηνωμένου Βασιλείου στο Πανεπιστήμιο του Cambridge και τώρα επικεφαλής ερευνήτρια της Altos Labs. «Αν μπορέσετε να επιβραδύνετε την πτώση, έστω και σε μικρό βαθμό, θα αρχίσετε πραγματικά να βλέπετε αντίκτυπο σε οικονομικό και ιατρικό επίπεδο».

Οι ερευνητές παρομοιάζουν την κατάσταση με την κρίση του HIV τη δεκαετία του 1980. Το πρώτο φάρμακο κατά του HIV δεν ήταν καθόλου ιδανικό, αλλά άνοιξε τον δρόμο για τις εξαιρετικά αποτελεσματικές θεραπείες που χρησιμοποιούνται σήμερα. «Όταν έχεις αυτή την πρώτη ανακάλυψη, είναι σαν την τρύπα στο φράγμα που οδηγεί σε μια μεγαλύτερη τρύπα», λέει ο καθηγητής Bart De Strooper, διευθυντής του Ερευνητικού Ινστιτούτου Άνοιας του Ηνωμένου Βασιλείου στο University College του Λονδίνου. «Υπάρχει πολύ μεγαλύτερη πίστη τώρα ότι μπορούμε να βρούμε κάτι. Ως γιατρός, αισθάνομαι ότι ίσως μπορέσουμε να προσφέρουμε κάτι αξιοπρεπές στους ασθενείς μέσα στα επόμενα χρόνια».

«Αυτό δεν αποτελεί θεραπεία σε καμία περίπτωση, αλλά αν επιβραδύνει τη γνωστική παρακμή, σημαίνει ότι για πρώτη φορά τροποποιούμε τη νόσο», λέει ο δρ Ρίτσαρντ Όκλεϊ, επικεφαλής της έρευνας στην Εταιρεία Αλτσχάιμερ. «Πρέπει να κατανοήσουμε το πραγματικό κλινικό όφελος, αλλά έχω μιλήσει με ανθρώπους και εκεί που ποτέ δεν υπήρχε ενθουσιασμός, πάντα υπήρχε δισταγμός, αυτό μοιάζει με την πραγματική συμφωνία. Πρέπει να δούμε τα δεδομένα, αλλά όλοι λένε τώρα ότι αυτή είναι η αρχή των θεραπειών που τροποποιούν τη νόσο».

Η νόσος Αλτσχάιμερ αντιπροσωπεύει περισσότερο από το 60% των 55 εκατομμυρίων περιπτώσεων άνοιας παγκοσμίως. Η πάθηση κοστίζει στο Ηνωμένο Βασίλειο 25 δισ. λίρες ετησίως, ποσό που πρόκειται να διπλασιαστεί σχεδόν σε 47 δισ. λίρες μέχρι το 2050. Τα πιο συνηθισμένα πρώιμα σημάδια είναι τα προβλήματα μνήμης, αλλά καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι άνθρωποι μπορεί να βρεθούν να χάνονται σε οικεία μέρη, να δυσκολεύονται να πάρουν αποφάσεις, να δυσκολεύονται με απλές εργασίες, να βιώνουν εναλλαγές στη διάθεση και αλλαγές στην προσωπικότητα. Πρόκειται για μια ανίατη κατάσταση: συνήθως, οι άνθρωποι πεθαίνουν μέσα σε οκτώ χρόνια από τη διάγνωση της νόσου Αλτσχάιμερ.

Η γνωστική έκπτωση στη νόσο Αλτσχάιμερ προκύπτει από την αδυσώπητη καταστροφή των νευρώνων, των κυττάρων που μεταφέρουν τις πληροφορίες στον εγκέφαλο. Το αποτέλεσμα υπερβαίνει κατά πολύ τη φυσιολογική συρρίκνωση του εγκεφάλου που σχετίζεται με την ηλικία: κατά το θάνατο, ο εγκέφαλος ενός ασθενούς μπορεί να ζυγίζει 140 γραμμάρια λιγότερο από ό,τι πριν από την εκδήλωση της νόσου - μια μείωση άνω του 10%.

Το τι ακριβώς σκοτώνει τα εγκεφαλικά κύτταρα είναι ακόμα υπό συζήτηση. Σε ορισμένες οικογένειες που μαστίζονται από τη νόσο Αλτσχάιμερ πρώιμης έναρξης, οι επιστήμονες έχουν βρει μεταλλάξεις που προκαλούν τη δημιουργία ανώμαλων συσσωματωμάτων, ή πλακών, μιας πρωτεΐνης του εγκεφάλου που ονομάζεται αμυλοειδές βήτα, μεταξύ των νευρώνων. Πάνω από ένα ορισμένο σημείο καμπής, αυτές οι πλάκες φαίνεται να βοηθούν το σχηματισμό επιβλαβών συμπλεγμάτων μιας άλλης πρωτεΐνης του εγκεφάλου που ονομάζεται tau. Αυτές συσσωρεύονται στο εσωτερικό των ίδιων των νευρώνων. Περισσότερες συσσωματώσεις τείνουν να σημαίνουν μεγαλύτερη γνωστική έκπτωση.

Αλλά οι κληρονομικές μορφές της νόσου Αλτσχάιμερ είναι σπάνιες. Στους περισσότερους ασθενείς, η παρακμή είναι πιθανό να οφείλεται σε ένα ακατάστατο μείγμα διεργασιών, οι οποίες αλληλοτροφοδοτούνται. Το αμυλοειδές και το tau εξακολουθούν να είναι στο κάδρο, αλλά άλλες τοξικές πρωτεΐνες, η χρόνια φλεγμονή, τα αγγειακά προβλήματα, η κυτταρική υγεία και η ελαττωματική διάθεση των αποβλήτων από τον εγκέφαλο μπορεί να συμβάλλουν. «Αν σκεφτούμε τη νόσο Αλτσχάιμερ στην τρίτη ηλικία, δεν νομίζω ότι οι περισσότεροι από αυτούς τους ανθρώπους έχουν καθαρό Αλτσχάιμερ», λέει ο De Strooper. «Νομίζω ότι έχουν μικτές μορφές άνοιας. Δεν είναι πάντα σαφές τι είναι αυτό που πραγματικά οδηγεί τη νόσο».

Οι προσπάθειες για την ανάπτυξη φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ έχουν επικεντρωθεί κατά κύριο λόγο στο αμυλοειδές. Ορισμένα στοχεύουν στην παρεμπόδιση ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ανώμαλου αμυλοειδούς, ενώ άλλα, όπως η λεκανεμάμπη, είναι αντισώματα σχεδιασμένα να το απομακρύνουν από τον εγκέφαλο. Μεταξύ του 2007 και του 2019, περισσότερες από δώδεκα δοκιμές τελικού σταδίου ή "φάσης 3" φαρμάκων που στοχεύουν στο αμυλοειδές ανέφεραν αποτελέσματα. Καμία δεν επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση- ορισμένες μάλιστα την επιδείνωσαν.

Οι αποτυχίες δίχασαν την ερευνητική κοινότητα. Ορισμένοι απέρριψαν ολόκληρη την υπόθεση του αμυλοειδούς. Άλλοι κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, ακόμη και αν ήταν έγκυρη, το αμυλοειδές δεν ήταν η καλύτερη πρωτεΐνη για στόχευση. Περαιτέρω ανησυχίες περιβάλλουν τις ίδιες τις δοκιμές: σε πολλές από αυτές συμμετείχαν ασθενείς που είχαν ήδη συμπτώματα Αλτσχάιμερ. Γι' αυτούς, η αφαίρεση του αμυλοειδούς μπορεί να είναι πολύ λίγη και πολύ αργά: σβήνοντας το σπίρτο μόλις η φωτιά μαίνεται. Το πρόβλημα επιδεινώνεται από την ύπουλη πρώιμη φάση της νόσου, η οποία καταστρέφει τους νευρώνες χωρίς να το αντιλαμβάνονται οι άνθρωποι. «Ο εγκέφαλός σας είναι τόσο πλαστικός που μπορεί να αντιμετωπίσει πολλές βλάβες πριν αρχίσει να εμφανίζει συμπτώματα», λέει ο De Strooper.

Τον Ιούνιο του περασμένου έτους, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ έδωσε το πράσινο φως για το πρώτο νέο φάρμακο για τη νόσο Αλτσχάιμερ εδώ και σχεδόν 20 χρόνια. Το Aduhelm (aducanumab) της Biogen έγινε η πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία που στοχεύει στο αμυλοειδές, αλλά η απόφαση προκάλεσε σάλο. Μια ανεξάρτητη επιτροπή του FDA συνέστησε την απόρριψη της έγκρισης επειδή τα δεδομένα των δοκιμών της Biogen δεν έδειξαν σαφές όφελος.

Όμως ο FDA χορήγησε «επιταχυνόμενη έγκριση» επειδή καθάρισε τις πλάκες αμυλοειδούς από τους εγκεφάλους των ασθενών και, επομένως, θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ εάν λαμβανόταν αρκετά νωρίς και για αρκετό χρονικό διάστημα. Αρκετοί επιστήμονες παραιτήθηκαν από την επιτροπή σε ένδειξη διαμαρτυρίας, συμπεριλαμβανομένου του καθηγητή Aaron Kesselheim της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, ο οποίος δήλωσε στη ρυθμιστική αρχή ότι η απόφασή της ήταν «πιθανώς η χειρότερη απόφαση έγκρισης φαρμάκου στην πρόσφατη ιστορία των ΗΠΑ».

Ο FDA θα αποφανθεί για το lecanemab τον Ιανουάριο του 2023, ενώ θα ακολουθήσουν αποφάσεις στο Ηνωμένο Βασίλειο και την Ευρώπη. Ενώ τα στοιχεία που δημοσιεύθηκαν στον Τύπο από τη δοκιμή της λεκανεμάμπης δείχνουν ότι το φάρμακο επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση, η επίδραση ήταν μικρή. Μετά από 18 μήνες, η γνωστική ικανότητα μειώθηκε κατά 27% λιγότερο σε όσους έλαβαν το φάρμακο σε σύγκριση με όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε μια κοινή κλίμακα αξιολόγησης της άνοιας, η οποία βαθμολογεί τους ανθρώπους από το 0 έως το 18 σε θέματα μνήμης, επίλυσης προβλημάτων και άλλων καθηκόντων, εκείνοι που έλαβαν lecanemab είχαν μόνο 0,45 μονάδες καλύτερες επιδόσεις. Το αποτέλεσμα είναι στατιστικά σημαντικό, αλλά μπορεί να μην σημαίνει πολλά για μεμονωμένους ασθενείς.

«Η επίδραση που έχουν αναφέρει μέχρι σήμερα είναι πολύ μικρή. Δεν είναι αρκετά μεγάλο ώστε να είναι κλινικά σημαντικό», λέει ο καθηγητής Victor Henderson, διευθυντής του Ερευνητικού Κέντρου για τη νόσο του Alzheimer στο Πανεπιστήμιο του Stanford. Προειδοποιεί ότι υπάρχει ένα υποκειμενικό στοιχείο στις αξιολογήσεις της άνοιας που θα μπορούσε να έχει σημασία όταν το παρατηρούμενο όφελος είναι τόσο οριακό. «Θα ανησυχούσα ότι αυτό θα μπορούσε να είναι ένα φάρμακο που έχει στατιστική σημασία χωρίς κλινική σημασία και ίσως χρειαστεί να περιμένουμε για κάτι καλύτερο», λέει.

Μια ιδέα που κερδίζει έδαφος στην έρευνα για τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι ότι τα φάρμακα θα πρέπει να απομακρύνουν γρήγορα το αμυλοειδές για να έχουν ελπίδες να παρουσιάσουν κλινικό όφελος. Η λογική αυτή εκτίθεται σε ένα έγγραφο του 2022 από τους De Strooper και Eric Karran της AbbVie, μιας αμερικανικής βιοφαρμακευτικής εταιρείας. Υποστηρίζουν ότι θα χρειαστεί χρόνος για να φανούν τα αποτελέσματα της αφαίρεσης του αμυλοειδούς σε τεστ σκέψης και μνήμης. Αν ένα φάρμακο δεν πιέζει το αμυλοειδές αρκετά χαμηλά ή αν χρειάζεται χρόνια για να το κάνει, μάλλον δεν θα βοηθήσει, προτείνουν, τουλάχιστον όχι στο χρονικό πλαίσιο των περισσότερων κλινικών δοκιμών.

Παρά την αναφερόμενη μικρή επίδραση της λεκανεμάμπης, ο Mallucci βλέπει θετικά στα αποτελέσματα. «Αυτό που πραγματικά πρέπει να διατυμπανίζεται από αυτή τη δοκιμή [εφόσον τα αποτελέσματα διατηρηθούν] είναι ότι μπορείτε να αλλάξετε τον ρυθμό μείωσης της νόσου. Αυτή η μισή μονάδα είναι ανεπαίσθητη και τα άτομα μπορεί να μην αισθάνονται πολύ διαφορετικά, αλλά μπορείτε να βασιστείτε σε αυτό», λέει.